新聞圖片新聞
近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王延軼研究員團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）上發(fā)表了題為“The SMARCA4-TMEM47 axis plays an essential role in chikungunya virus RNA replication”的研究論文。該研究揭示，SMARCA4-TMEM47信號(hào)軸促進(jìn)基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）RNA復(fù)制以及細(xì)胞膜重塑和病毒復(fù)制球的形成。這一發(fā)現(xiàn)為全面理解CHIKV復(fù)制機(jī)制提供了新的線索，也為相關(guān)疾病防治提供了潛在新靶點(diǎn)。
CHIKV是一種蚊媒傳播病毒，屬于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒屬（Alphavirus），已在熱帶和亞熱帶地區(qū)引發(fā)多次流行。CHIKV感染可引起基孔肯雅熱，臨床特征以突發(fā)高熱、嚴(yán)重多關(guān)節(jié)痛、肌痛和皮疹為主，癥狀通常持續(xù) 1-2周。更嚴(yán)重的是，約30%-40%的患者會(huì)發(fā)展為持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的慢性關(guān)節(jié)炎，這會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量并造成沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
CHIKV入侵細(xì)胞后，病毒基因組RNA釋放至細(xì)胞質(zhì)并翻譯產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)蛋白nsP1-nsP4，這些非結(jié)構(gòu)蛋白易位至細(xì)胞質(zhì)膜，組裝形成復(fù)制復(fù)合體，誘導(dǎo)質(zhì)膜向外凸起形成復(fù)制球。復(fù)制球是CHIKV病毒基因組和亞基因組RNA產(chǎn)生的重要場(chǎng)所。
圖1. SMARCA4-TMEM47信號(hào)軸在CHIKV感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用
研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9策略篩選了CHIKV感染所需的關(guān)鍵宿主因子，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑復(fù)合物關(guān)鍵ATP酶亞基SMARCA4是CHIKV的重要宿主因子，靶向SMARCA4 ATP酶活的小分子抑制劑能夠抑制CHIKV的感染。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SMARCA4不直接影響CHIKV的復(fù)制，而是通過(guò)上調(diào)四次跨膜蛋白TMEM47的表達(dá)間接促進(jìn)CHIKV的復(fù)制。在SMARCA4敲除的細(xì)胞中，異源表達(dá)TMEM47可完全恢復(fù)CHIKV的復(fù)制。機(jī)制研究證明，TMEM47可與病毒基因組RNA及非結(jié)構(gòu)蛋白nsP1直接相互作用。nsP1是復(fù)制復(fù)合體的關(guān)鍵組分，負(fù)責(zé)復(fù)制復(fù)合體在細(xì)胞質(zhì)膜上的錨定。研究表明TMEM47通過(guò)調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜上肌動(dòng)蛋白的聚集參與CHIKV誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞膜重塑，進(jìn)而促進(jìn)病毒復(fù)制球的產(chǎn)生，為CHIKV基因組復(fù)制提供獨(dú)立區(qū)室。體內(nèi)研究結(jié)果表明，TMEM47-/-小鼠感染CHIKV后，肌肉、關(guān)節(jié)和肝臟中的病毒載量顯著降低，感染導(dǎo)致的病理?yè)p傷明顯緩解（圖1）。這項(xiàng)研究揭示了SMARCA4-TMEM47調(diào)控CHIKV復(fù)制的重要機(jī)制，為防治策略的開(kāi)發(fā)奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。
武漢病毒所青年研究員付玉志和博士研究生駱?lè)挤紴檎撐墓餐谝蛔髡?；王延軼研究員為論文通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院青促會(huì)等項(xiàng)目的資助。
圖2.SMARCA4-TMEM47調(diào)控CHIKV復(fù)制的模式圖
文獻(xiàn)鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529607123