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魚類等脊椎動物的生殖系統主要受下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的調控，促性腺激素釋放激素（Gonadotropin-releasing hormone, GnRH）神經元位于HPG軸的上游核心，其合成和分泌的GnRH神經肽是脊椎動物生殖調控的關鍵信號分子。挖掘HPG軸上游調控GnRH神經元的新因子，闡明GnRH神經元在魚類生殖中的新功能和機制，不僅對于魚類生殖調控研究具有重要意義，而且可為GnRH神經元發育異常導致的嗅覺和生殖功能障礙（如卡爾曼綜合癥）疾病研究提供有益的啟示。
中國科學院水生生物研究所胡煒研究員團隊與渥太華大學Vance L. Trudeau教授團隊合作，前期利用斑馬魚模型，針對魚類HPG軸中經典的信號分子GnRH3等神經內分泌因子的研究取得系列創新發現，相關研究成果入選了國家自然科學基金年度成果巡禮。
近日，胡煒團隊與Vance L. Trudeau團隊合作在Science Bulletin在線發表了題為Exosomal secretoneurin regulates proliferation of gonadotropin-releasing hormone neurons的研究論文。該研究不僅揭示了新激素SN的作用機制，而且鑒定出SN是一種調節GnRH神經元發育的新因子，SN通過外泌體的方式運輸并直接作用于GnRH神經元，進而促進GnRH神經元增殖和興奮性。
研究團隊發現scg2a 陽性細胞與 GnRH3 神經元在腦內的分布存在密切關系；scg2a 敲除導致GnRH3神經元數量顯著降低，而回補 SNa 可拯救突變體GnRH3 神經元數量。活體激光共聚焦延時成像與外泌體分離鑒定發現，scg2a 陽性細胞分泌的外泌體能夠運輸SNa 并直接作用于 GnRH3 神經元（圖1），表明SNa可通過外泌體遞送實現神經系統的細胞間通訊，在調控 GnRH3 神經元發育中發揮關鍵作用。
圖1 外泌體介導SNa調控 GnRH3 神經元發育
進一步研究發現，外泌體運輸的SNa 通過激活GnRH3 神經元中的PI3K/Akt 通路，促進 GnRH3 神經元增殖和興奮性。恒定激活 GnRH3 神經元中的Akt 可挽救 scg2a 突變體缺陷。鈣成像與電生理記錄顯示，SNa 可通過PI3K/Akt 通路顯著提升 GnRH3 神經元鈣信號與放電頻率（圖2）。而且，該功能和機制在斑馬魚和小鼠 GnRH 神經元中具有保守性。
圖2 SNa 通過激活PI3K/Akt 通路促進 GnRH3 神經元增殖和興奮
該研究揭示SN作為一種源自SCG2的保守神經肽，通過外泌體介導的細胞間通訊，激活GnRH3 神經元中PI3K/Akt 通路，調控GnRH神經元發育（圖3）。
圖3 SNa 調控 GnRH3發育的功能和機制圖
水生所博士生陳露、副研究員陶彬彬為論文共同第一作者，胡煒研究員、渥太華大學Vance L. Trudeau 教授為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金創新研究群體項目、中國科學院國際合作重點項目和渥太華大學國際合作項目等的資助，并得到朱作言院士的指導、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心杜久林研究員的幫助，水生所分析測試中心給予技術支持。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2095927326003385?via%3Dihub
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