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近日，中國科學院武漢病毒研究所/高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室王延軼研究員團隊在國際知名學術期刊Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）上發表了題為“The SMARCA4-TMEM47 axis plays an essential role in chikungunya virus RNA replication”的研究論文。該研究揭示，SMARCA4-TMEM47信號軸促進基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）RNA復制以及細胞膜重塑和病毒復制球的形成。這一發現為全面理解CHIKV復制機制提供了新的線索，也為相關疾病防治提供了潛在新靶點。
CHIKV是一種蚊媒傳播病毒，屬于披膜病毒科（Togaviridae）甲病毒屬（Alphavirus），已在熱帶和亞熱帶地區引發多次流行。CHIKV感染可引起基孔肯雅熱，臨床特征以突發高熱、嚴重多關節痛、肌痛和皮疹為主，癥狀通常持續 1-2周。更嚴重的是，約30%-40%的患者會發展為持續數月至數年的慢性關節炎，這會嚴重損害患者生活質量并造成沉重的社會經濟負擔。
CHIKV入侵細胞后，病毒基因組RNA釋放至細胞質并翻譯產生非結構蛋白nsP1-nsP4，這些非結構蛋白易位至細胞質膜，組裝形成復制復合體，誘導質膜向外凸起形成復制球。復制球是CHIKV病毒基因組和亞基因組RNA產生的重要場所。
圖1. SMARCA4-TMEM47信號軸在CHIKV感染過程中發揮重要作用
研究團隊利用CRISPR-Cas9策略篩選了CHIKV感染所需的關鍵宿主因子，發現染色質重塑復合物關鍵ATP酶亞基SMARCA4是CHIKV的重要宿主因子，靶向SMARCA4 ATP酶活的小分子抑制劑能夠抑制CHIKV的感染。進一步研究發現，SMARCA4不直接影響CHIKV的復制，而是通過上調四次跨膜蛋白TMEM47的表達間接促進CHIKV的復制。在SMARCA4敲除的細胞中，異源表達TMEM47可完全恢復CHIKV的復制。機制研究證明，TMEM47可與病毒基因組RNA及非結構蛋白nsP1直接相互作用。nsP1是復制復合體的關鍵組分，負責復制復合體在細胞質膜上的錨定。研究表明TMEM47通過調控細胞質膜上肌動蛋白的聚集參與CHIKV誘導的宿主細胞膜重塑，進而促進病毒復制球的產生，為CHIKV基因組復制提供獨立區室。體內研究結果表明，TMEM47-/-小鼠感染CHIKV后，肌肉、關節和肝臟中的病毒載量顯著降低，感染導致的病理損傷明顯緩解（圖1）。這項研究揭示了SMARCA4-TMEM47調控CHIKV復制的重要機制，為防治策略的開發奠定了科學基礎。
武漢病毒所青年研究員付玉志和博士研究生駱芳芳為論文共同第一作者；王延軼研究員為論文通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和中國科學院青促會等項目的資助。
圖2.SMARCA4-TMEM47調控CHIKV復制的模式圖
文獻鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2529607123