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體細胞突變因其在疾?。ㄈ绨┌Y）發(fā)生發(fā)展及個體衰老中的潛在作用，正日益受到重視。在人類和其他哺乳動物中，體細胞系（soma）每年新產(chǎn)生的突變數(shù)量（年突變率）至少比生殖系（germline）高一個數(shù)量級。由于生殖系與體細胞系在很大程度上共享DNA復制與修復機制，學界普遍將二者突變率的顯著差異歸因于細胞分裂速率的不同和內(nèi)、外源誘變因子的暴露差異。然而，該主流觀點尚未得到嚴格檢驗，其主要瓶頸在于難以在哺乳動物中對不同細胞類型的分裂速率和誘變劑暴露進行可控的實驗操縱。
纖毛蟲是一類多樣性極高的原生動物，已描述物種超過8,000種。盡管是單細胞生物，所有纖毛蟲都表現(xiàn)出生殖系與體細胞系的分化。其獨特之處在于，生殖系與體細胞系共享同一細胞質(zhì)環(huán)境，并且在無性生長過程中二者所含基因組的復制次數(shù)相同。這一獨特構(gòu)造最大限度地減少了生殖系與體細胞系基因組在DNA復制速率和誘變劑暴露方面的差異，為直接檢驗這些因素對二者突變率差異的貢獻提供了理想體系。
基于纖毛蟲的獨特優(yōu)勢，中國科學院水生生物研究所繆煒團隊與密歇根大學張建之教授合作，在模式纖毛蟲四膜蟲中開展突變累積（Mutation accumulation）實驗，建立10條傳代細胞系，歷經(jīng)約600代無性繁殖。由于纖毛蟲體細胞系基因組通常是高度多倍化的（四膜蟲約為90個拷貝），且源自生殖系基因組的發(fā)育過程中經(jīng)歷大規(guī)模重排，拷貝間存在大量遺傳變異，給突變的準確鑒定帶來了巨大挑戰(zhàn)。為此，該研究首先基于極高深度測序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了針對纖毛蟲體細胞系基因組的突變檢測流程，并結(jié)合群體遺傳學模型與實驗手段對候選突變進行多重驗證，最終精確估算出四膜蟲體細胞系基因組的突變率，發(fā)現(xiàn)其為相應生殖系突變率的17.3倍。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，四膜蟲體細胞系突變頻譜的整體模式與哺乳動物高度相似。值得注意的是，基因區(qū)的突變率顯著高于基因間區(qū)。為探究潛在機制，該研究考察了突變位點的核苷酸背景組成、基因表達以及核小體分布等因素。結(jié)果顯示，核小體在基因區(qū)的富集可能通過充當物理屏障，降低了DNA復制與修復機器的可及性與效率，從而提高了該區(qū)域的突變率。更為引人注目的是，在四膜蟲及多種哺乳動物中，生殖系與體細胞系的突變率之間呈現(xiàn)出極強的線性相關(guān)性（圖1），盡管這兩個類群的生殖—體細胞系分化是獨立起源的。該結(jié)果表明，驅(qū)動生殖系與體細胞系突變率差異的關(guān)鍵因素并非細胞分裂速率或誘變劑暴露，而可能存在更為保守的內(nèi)在生物學機制。
圖1 生殖系與體細胞系突變率在纖毛蟲與哺乳動物間的線性關(guān)聯(lián)性
該研究估算了首個單細胞真核生物的體細胞系突變率，挑戰(zhàn)了關(guān)于生殖系與體細胞系突變率差異成因的主流觀點，并揭示二者之間可能存在具有普適性的線性相關(guān)關(guān)系。
近日，該研究成果以“Linear covariation between germline and somatic mutation rates across ciliates and mammals”為題發(fā)表于Current Biology。
水生所特別研究助理王光營為論文的第一作者，水生所繆煒研究員和密歇根大學張建之教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院基礎(chǔ)前沿科學研究計劃和美國國立衛(wèi)生研究院的資助，以及水生所分析測試中心、中國科學院超級計算武漢分中心和國家水生生物種質(zhì)資源庫的支持。
文章鏈接：https://www.cell.com/current-biology/abstract/S0960-9822(25)00954-6