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魚類病毒病的發(fā)生給我國水產(chǎn)養(yǎng)殖造成巨大的經(jīng)濟損失，魚類病毒病的防控是我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)亟待解決的重大難題。闡明魚類抗病毒免疫反應(yīng)的調(diào)控機制，篩選與鑒定調(diào)控魚類抗病毒免疫反應(yīng)相關(guān)的基因，可為魚類抗病新品種的培育提供獲選分子靶標(biāo)。
抗病毒天然免疫應(yīng)答是機體抵御病毒入侵的第一道防線。當(dāng)RNA病毒侵染宿主后，位于線粒體中的關(guān)鍵接頭蛋白MAVS會被上游傳導(dǎo)的信號激活，發(fā)生多聚化，介導(dǎo)下游信號分子的激活，誘導(dǎo)干擾素等抗病毒基因的表達，從而在宿主抵御RNA病毒感染時發(fā)揮關(guān)鍵作用。為了能快速響應(yīng)病毒入侵而被激活，并防止其過度激活而對機體造成免疫損傷，MAVS蛋白的活性需要被精確地調(diào)控。
MAVS蛋白活性調(diào)節(jié)的“油門”和“剎車”模型
中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢研究員團隊前期利用多組學(xué)技術(shù)，篩選到一系列調(diào)控魚類抗病毒天然免疫反應(yīng)的重要因子，其中包括去琥珀酰化酶SIRT5。他們發(fā)現(xiàn)：SIRT5可以通過去除MAVS蛋白的琥珀酰化修飾，抑制干擾素等抗病毒基因的表達；sirt5缺失的斑馬魚在生長、發(fā)育和繁殖等方面與野生型斑馬魚相比無明顯差異，但是其抗RNA病毒感染的能力顯著增強（Liu et al.,EMBO Journal,2020;Chen et al.,Journal of Immunology,2022）。
SIRT3和SIRT5調(diào)控MAVS蛋白活性的作用機制
在此基礎(chǔ)上，他們進一步發(fā)現(xiàn)，MAVS蛋白不僅存在琥珀酰化修飾，還存在乙酰化修飾，并且琥珀酰化修飾和乙酰化修飾發(fā)生在MAVS蛋白的同一個位點(第7位賴氨酸)。同屬于Sirtuin蛋白家族的另一個成員SIRT3可以去除MAVS蛋白的乙酰化修飾，增強MAVS蛋白的多聚化和對下游信號通路的激活，從而誘導(dǎo)干擾素等抗病毒基因的表達，進而增強機體抵御RNA病毒感染的能力。在體實驗表明：sirt3敲除的斑馬魚其抵御草魚呼腸孤病毒（GCRV）和鯉春病毒血癥病毒（SVCV）感染的能力顯著降低。他們進一步利用小鼠模型證實了SIRT3的這一調(diào)控機制在脊椎動物中的功能保守性。當(dāng)同時敲除Sirt3和Sirt5后，體內(nèi)抗病毒基因的表達水平、機體的抗病毒能力恢復(fù)到野生型同樣的水平。基于此，他們提出了MAVS蛋白活性調(diào)節(jié)的一個“油門”和“剎車”作用模型：SIRT3通過去除MAVS蛋白的乙酰化修飾，激活MAVS，起到了“油門”的作用；而SIRT5通過去除MAVS蛋白的琥珀酰化修飾，抑制MAVS活性，起到了“剎車”的作用。SIRT3和SIRT5介導(dǎo)的兩種去酰基化修飾相互協(xié)調(diào)、相互制約，在RNA病毒感染機體時，既可以快速響應(yīng)，激活抗病毒天然免疫反應(yīng)，又可以避免機體天然免疫反應(yīng)的過度激活而對機體造成損傷。
敲除sirt3顯著降低斑馬魚抗草魚呼腸孤病毒感染的能力
抑制草魚sirt3的活性顯著降低草魚抗草魚呼腸孤病毒感染的能力
4月 18 日，肖武漢團隊在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上，在線發(fā)表了題為“Dual modifying of MAVS at lysine 7 by SIRT3-catalyzed deacetylation and SIRT5-catalyzed desuccinylation orchestrates antiviral innate immunity”的研究論文，劉興副研究員和朱純純特別研究助理為論文的共同第一作者，肖武漢研究員為通訊作者，課題組其他成員和水生所曾曉麗青年研究員為本研究提供了重要支持。該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項B和專項A、國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、湖北省自然科學(xué)基金杰出青年基金、農(nóng)業(yè)生物育種2030等項目的資助。
此外，該團隊還以草魚為研究對象，進一步闡釋了SIRT3在草魚抵御草魚呼腸孤病毒感染中的重要作用。他們發(fā)現(xiàn)：抑制SIRT3的活性將同樣顯著降低草魚抗草魚呼腸孤病毒感染的能力，這為培育草魚抗呼腸孤病毒感染新品種提供了重要的分子標(biāo)記。近日，相關(guān)的研究工作發(fā)表在Aquaculture上，朱純純特別研究助理為該文第一作者，肖武漢研究員和劉興副研究員為共同通訊作者。
文章鏈接：
PNAS論文： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314201121
Aquaculture論文：https://doi.org/10.1016/j.aquaculture.2024.740871