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近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所鄧增欽團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/生命科學(xué)學(xué)院趙海艷團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications發(fā)表題為 “Structural and functional insights into the modulation of T cell costimulation by monkeypox virus protein M2”的研究論文，闡明了猴痘病毒免疫逃逸蛋白M2抑制T細(xì)胞激活的作用機(jī)制。
猴痘病毒（MPXV）屬于痘病毒科正痘病毒屬，是一種磚形或橢圓形，有包膜的DNA病毒，該屬還包含能夠感染人的牛痘病毒和天花病毒等痘病毒。正痘病毒的基因組約200 kb，編碼表達(dá)多達(dá)200種病毒蛋白，其中多個蛋白參與干預(yù)宿主免疫系統(tǒng)，幫助病毒更加有效地復(fù)制和感染。研究團(tuán)隊(duì)對2022年5月新發(fā)的猴痘病毒基因測序發(fā)現(xiàn)一些毒株出現(xiàn)了大片段的基因重組，包括來自痘病毒免疫逃逸超家族的M2基因拷貝數(shù)的增加，暗示M2蛋白可能在猴痘病毒新的傳播特性和致病性等方面起著重要作用。
通過流式和生物層干涉技術(shù)（BLI），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)重組表達(dá)的猴痘病毒和其他痘病毒的M2蛋白均可特異性地結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞表面蛋白B7家族中的hB7.1和hB7.2，而與B7家族中的其他蛋白（B7-H3等）并無明顯互作。解析的MPXV M2-hB7.1/B7.2高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)M2形成同源六聚體或七聚體的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，B7.1/2以1:1的比例結(jié)合在M2蛋白的外側(cè)。有意思的是，M2與hB7.1/2的結(jié)合位點(diǎn)和hB7.1/2與T細(xì)胞表面的受體CD28/CTLA4在hB7.1/2上的結(jié)合位點(diǎn)高度重疊。競爭性BLI實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證明M2可以直接阻斷CD28/CTLA4與hB7.1/2的結(jié)合（圖1）。
圖1. MPXV M2結(jié)合hB7.2并競爭性抑制CD28/CTLA4與hB7.2的互作
體外T細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)證明M2蛋白能有效抑制T細(xì)胞的激活。根據(jù)結(jié)構(gòu)設(shè)計的M2突變體以單體形式存在，雖然M2單體也能結(jié)合hB7.1/2，但其結(jié)合hB7.1和hB7.2 的親和力分別降低了近萬倍，且M2單體幾乎喪失了抑制T細(xì)胞激活的能力（圖2），說明M2的同源多聚化具有非常重要的生物學(xué)意義，是M2逃逸T細(xì)胞免疫反應(yīng)的決定性因素。
圖2. MPXV M2抑制T細(xì)胞的激活
綜上，該研究揭示了正痘病毒中高度保守的免疫逃逸蛋白M2通過形成多聚體增強(qiáng)其與hB7.1/2的結(jié)合力（avidity）來更加有效地阻斷CD28與hB7.1/2互作，從而抑制T細(xì)胞活化。
圖3. MPXV M2發(fā)揮免疫逃逸作用的模式圖
武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生楊尚予、中國科學(xué)院武漢病毒研究所博士研究生王詠以及武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生俞飛陽為共同第一作者。武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/生命科學(xué)學(xué)院趙海艷研究員和中國科學(xué)院武漢病毒研究所鄧增欽研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和中國科學(xué)院率先行動引才計劃的經(jīng)費(fèi)支持。