新聞科研進(jìn)展
目前，魚(yú)類(lèi)病毒病的防控是我國(guó)水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)、健康發(fā)展面臨的重大難題，闡明魚(yú)類(lèi)抗病毒感染的遺傳機(jī)制、培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種是我國(guó)水產(chǎn)科學(xué)的重要研究方向。魚(yú)類(lèi)與哺乳類(lèi)相比，其獲得性免疫系統(tǒng)欠發(fā)達(dá)，免疫記憶較弱，因此，開(kāi)發(fā)魚(yú)類(lèi)病毒病的疫苗仍存在很大困難。然而，魚(yú)類(lèi)天然免疫系統(tǒng)完備、發(fā)達(dá)，是抵御病原體感染的第一道防線(xiàn)，在魚(yú)類(lèi)抗病毒感染過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。
中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所肖武漢團(tuán)隊(duì)利用多組學(xué)技術(shù)，篩選到一系列調(diào)控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫反應(yīng)的重要因子，其中包括精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT3。初始研究發(fā)現(xiàn)：PRMT3的表達(dá)受病毒感染的調(diào)控，而PRMT3又負(fù)調(diào)控抗病毒天然免疫信號(hào)通路，抑制I型干擾素的產(chǎn)生和抗病毒基因的表達(dá)。隨后，該團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)制備了prmt3缺失的斑馬魚(yú)。通過(guò)病毒攻毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：prmt3 缺失的斑馬魚(yú)與野生型斑馬魚(yú)相比，其體內(nèi)病毒復(fù)制明顯減少，抗病毒感染的能力增強(qiáng)，存活率顯著提高。而prmt3缺失的斑馬魚(yú)在生長(zhǎng)、發(fā)育和繁殖等方面與野生型斑馬魚(yú)相比，無(wú)任何差異，因此，prmt3是培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種的理想獲選靶標(biāo)（Zhu et al., FASEB Journal, 2020）。
在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步系統(tǒng)解析了PRMT3調(diào)控抗病毒天然免疫反應(yīng)的分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞在非病毒感染的靜息狀態(tài)，PRMT3與胞質(zhì)RNA病毒感受器RIG-I、MDA5和胞質(zhì)DNA病毒感受器cGAS相互作用，分別催化RIG-I和MDA5上保守的第730位精氨酸（R730）和第822位精氨酸（R822）以及cGAS上第111位精氨酸（R111）的不對(duì)稱(chēng)二甲基化。這些甲基化修飾不僅抑制了RIG-I和MDA5與RNA的結(jié)合能力，而且抑制了cGAS與DNA的結(jié)合能力，并阻止cGAS的寡聚化激活，達(dá)到避免機(jī)體發(fā)生過(guò)度免疫反應(yīng)的目的。然而，細(xì)胞在感染RNA病毒或DNA病毒后，PRMT3與RIG-I、MDA5以及cGAS結(jié)合能力減弱，其所催化的精氨酸甲基化修飾水平也隨之下降，從而促進(jìn)RIG-I、MDA5與RNA以及cGAS與DNA的結(jié)合，激活其下游抗病毒天然免疫反應(yīng)，促進(jìn)I型干擾素的產(chǎn)生和抗病毒基因的表達(dá)。在體研究表明：缺失一個(gè)Prmt3拷貝的小鼠或PRMT3抑制劑SGC707處理后的小鼠，對(duì)RNA和DNA病毒感染的抵抗力顯著增強(qiáng)，存活率增高，這不僅證實(shí)了PRMT3在調(diào)控抗病毒天然免疫反應(yīng)中的重要作用，而且還表明了其功能在脊椎動(dòng)物中的保守性。該研究不僅對(duì)細(xì)胞質(zhì)RNA和DNA病毒傳感器激活的分子機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，而且為進(jìn)一步利用prmt3來(lái)培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種提供了理論支撐。
8月28日，肖武漢團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上，在線(xiàn)發(fā)表了題為“Asymmetric arginine dimethylation of cytosolic RNA and DNA sensors by PRMT3 attenuates antiviral innate immunity”的研究論文。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專(zhuān)項(xiàng)A、國(guó)家自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“藍(lán)色糧倉(cāng)”項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2214956120
PRMT3 催化RIG-I，MDA5和cGAS的精氨酸甲基化，抑制抗病毒天然免疫反應(yīng)