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埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）是屬于絲狀病毒科的一種高致病性病毒，感染人和靈長類動物引發(fā)烈性出血性傳染病“埃博拉出血熱”。自1976年第一次出現(xiàn)以來，埃博拉疫情反復(fù)出現(xiàn)，造成了大量的死亡病例，嚴(yán)重危害人類生命安全。在部分埃博拉出血熱幸存者中，會出現(xiàn)眼部的持續(xù)性感染和眼部后遺癥，這可能與內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障的破壞有關(guān)，但其機(jī)制一直不清楚。
近日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心崔宗強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒可以通過刺激周細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）破壞內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障。
本研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種視網(wǎng)膜細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障（inner blood-retinal barrier, iBRB）模型，通過對屏障的電阻測定和滲透性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)絲狀埃博拉病毒樣顆粒（Ebola virus-like particle, EBO-VLP）會造成內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。但是，埃博拉病毒樣顆粒并不是直接對構(gòu)成屏障的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷來破壞屏障。之后科研人員通過細(xì)胞因子抗體矩陣篩選，發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒樣顆粒可刺激周細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，VEGF會破壞內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障的完整性。當(dāng)加入針對VEGF的抗體（Avastin）后，可阻礙埃博拉病毒樣顆粒對血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。而且，研究人員發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒樣顆粒刺激周細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF，下調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白claudin-1的表達(dá)，從而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞。其中，埃博拉病毒的表面糖蛋白在病毒破壞內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障中起關(guān)鍵作用。
進(jìn)一步，研究人員在動物體內(nèi)驗(yàn)證了埃博拉病毒樣顆粒對內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障的破壞機(jī)制。通過玻璃體注射將埃博拉病毒樣顆粒導(dǎo)入大鼠的視網(wǎng)膜，發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒對視網(wǎng)膜造成明顯的病理性損傷，內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障的滲透性顯著提高。結(jié)合免疫熒光和蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒樣顆粒會刺激大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF的分泌，導(dǎo)致緊密連接蛋白claudin-1蛋白表達(dá)下降。加入VEGF的抗體后，顯著減弱埃博拉病毒樣顆粒造成的視網(wǎng)膜損傷及屏障滲透性變化。
該研究發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒破壞血-視網(wǎng)膜屏障的一種新機(jī)制，對于理解病毒在眼部持續(xù)性感染導(dǎo)致并發(fā)癥或后遺癥的致病機(jī)理具有重要意義，將有助于開發(fā)針對埃博拉病毒持續(xù)性感染及后遺癥的治療手段。
這一研究成果已在《PLOS Pathogens》期刊在線發(fā)表（https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011077）。武漢病毒所博士生高佳望為該論文的第一作者，崔宗強(qiáng)研究員為該論文的通訊作者。該研究獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011077
圖1. 埃博拉病毒刺激周細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子破壞內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障
圖2. 埃博拉病毒破壞內(nèi)血-視網(wǎng)膜屏障機(jī)制示意圖