新聞科研進(jìn)展
氧氣通過多種機(jī)制影響動(dòng)物機(jī)體的生理活動(dòng)。氧氣供應(yīng)不足（低氧）會(huì)導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞功能紊亂，甚至凋亡。動(dòng)物在演化歷程中，發(fā)展出感知和適應(yīng)氧變化的獨(dú)特分子機(jī)制，其中，由低氧誘導(dǎo)因子（HIF）介導(dǎo)的低氧信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要。在有氧的條件下，脯氨酸羥基化酶PHDs利用O2等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導(dǎo)因子HIF-α，從而導(dǎo)致HIF-α被pVHL等形成的E3泛素連接酶復(fù)合體所識(shí)別，進(jìn)而被蛋白酶體快速降解；而在低氧條件下，由于氧氣的缺乏，使得脯氨酸羥基化酶PHDs的活性受到抑制，HIF-α不能發(fā)生羥基化修飾導(dǎo)致其泛素化降解途徑被阻斷，HIF-α得以積累，進(jìn)入細(xì)胞核，與HIF-1β形成復(fù)合體，調(diào)控低氧下游基因的表達(dá)和機(jī)體的低氧脅迫響應(yīng)。鑒定和解析低氧信號(hào)通路的調(diào)控因子，將幫助我們了解機(jī)體低氧適應(yīng)和低氧耐受的機(jī)制。
近期，中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所肖武漢團(tuán)隊(duì)揭示了甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3通過激活低氧信號(hào)通路，抑制機(jī)體低氧耐受能力的機(jī)制，而該抑制功能并不依賴SMYD3的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。
在該研究中，過表達(dá)和敲除實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：SMYD3可以激活低氧信號(hào)通路，而該作用的發(fā)揮并不依賴HIF-α最經(jīng)典的調(diào)控模式——即PHDs介導(dǎo)的羥基化修飾和pVHL介導(dǎo)的泛素化修飾。免疫共沉淀和免疫熒光實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示：SMYD3可以直接結(jié)合并穩(wěn)定HIF-α，從而導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)的HIF-α增多，增強(qiáng)HIF-α下游基因的表達(dá)，但該作用并不依賴SMYD3的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。
從體外（in vitro）和在體（in vivo）兩個(gè)方面，他們進(jìn)一步揭示了SMYD3調(diào)控低氧信號(hào)通路的分子機(jī)制。在細(xì)胞水平，SMYD3通過激活低氧信號(hào)通路，誘導(dǎo)活性氧（ROS）積累，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在個(gè)體水體， smyd3敲除的斑馬魚可以顯著增強(qiáng)低氧耐受能力。
該研究工作，不僅揭示了SMYD3在機(jī)體低氧耐受中的生物學(xué)功能和作用機(jī)制，而且為耐低氧魚類新品種的培育提供了潛在的分子靶標(biāo)。
近期該研究以Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity為題在線發(fā)表于Journal of Biological Chemistry。水生所肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者，王子旋博士研究生為論文第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102633
低氧特異地抑制甲基轉(zhuǎn)移酶SMYD3的表達(dá)
smyd3的敲除增強(qiáng)斑馬魚的耐低氧能力
SMYD3調(diào)控低氧應(yīng)答的作用模式圖