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2022年11月，國際學(xué)術(shù)期刊NatureCommunications雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院武漢病毒研究所王曼麗、胡志紅、龔鵬/中國科學(xué)院動(dòng)物研究所鄒振合作團(tuán)隊(duì)的最新成果，論文題目為“Dual roles andevolutionary implications of P26/poxin in antagonizing intracellular cGAS-STINGand extracellular melanization immunity”（doi:10.1038/s41467-022-34761-0）。該研究發(fā)現(xiàn)廣泛存在于痘病毒、昆蟲病毒、鱗翅目昆蟲和膜翅目寄生蜂中的P26/poxin蛋白，具有同時(shí)抑制宿主胞外和胞內(nèi)天然免疫的雙重功能。
2019年，發(fā)表于Nature的一篇文章報(bào)道了痘病毒編碼的核酸酶poxin可以通過水解2′，3′-cGAMP抑制胞內(nèi)cGAS-STING免疫通路。然而，一些昆蟲病毒和昆蟲宿主的poxin同源物P26預(yù)測有信號肽和潛在的蛋白酶活性位點(diǎn)，推測其可能在拮抗胞外抗病毒天然免疫中發(fā)揮作用。黑化反應(yīng)是一種普遍存在于昆蟲中的重要胞外天然免疫反應(yīng)，在抵御微生物感染等方面發(fā)揮著重要作用。合作團(tuán)隊(duì)前期揭示了桿狀病毒感染可抑制棉鈴蟲的黑化反應(yīng)（Yuanet al.,2017, PLoS Pathogens）；并揭示了棉鈴蟲體內(nèi)兩條獨(dú)立的黑化反應(yīng)級聯(lián)通路（Wanget al.,2020, Front Immunol; Wanget al.,2022, Insect Biochem Mol Biol）。蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，棉鈴蟲病毒P26在感染后的昆蟲血淋巴中高表達(dá)，因此推測P26可能介導(dǎo)病毒抑制宿主黑化反應(yīng)。
該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，棉鈴蟲病毒的P26在體外生化實(shí)驗(yàn)中可有效抑制黑化反應(yīng)；敲除p26基因會導(dǎo)致病毒喪失黑化反應(yīng)抑制活性；P26的作用靶標(biāo)是黑化反應(yīng)通路中重要的輔因子procSPH11/procSPH50。該團(tuán)隊(duì)還解析了P26蛋白高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)，對關(guān)鍵位點(diǎn)的突變分析表明，病毒核酸酶和抑制黑化反應(yīng)的活性位點(diǎn)位于不同的結(jié)構(gòu)域上。研究發(fā)現(xiàn)，來自寄生蜂以及不同桿狀病毒的多種分泌型P26/poxin普遍具有抑制胞外黑化反應(yīng)和抑制胞內(nèi)cGAS-STING通路的雙重功能。
該研究首次揭示了P26/poxin在病毒-宿主的長期共進(jìn)化過程中，演化出抑制胞外黑化反應(yīng)和胞內(nèi)cGAS-STING免疫通路的雙重功能，豐富了對P26/poxin同源蛋白重要生物學(xué)功能的認(rèn)知。
圖：P26/poxin抑制胞內(nèi)和胞外天然免疫反應(yīng)的雙重功能模式圖
武漢病毒所博士生尹夢伊和助理研究員匡文華為該論文共同第一作者。武漢病毒所生物安全大科學(xué)中心王曼麗研究員、胡志紅研究員、龔鵬研究員，動(dòng)物所鄒振研究員為該論文共同通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)研究項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目和湖北省自然科學(xué)杰出青年基金資助項(xiàng)目的支持。
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