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圖1 斑馬魚LGP2在病毒感染的不同時期維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)以促進魚體存活
快速識別病毒感染，啟動機體的抗病毒免疫功能以清除病毒，在完成病毒清除后，及時終止免疫反應避免對組織細胞的過度損傷，是機體在應對病毒感染時成功存活的關鍵。在與病毒感染的長期博弈中，脊椎動物為了更勝一籌，演化出了復雜精細的免疫穩(wěn)態(tài)調控機制。
2003年，具有識別病毒感染信號功能的胞漿RLR受體被成功鑒定，為深刻理解脊椎動物如何快速啟動抗病毒免疫反應打開了一扇大門。RLR受體家族有3個成員，包括RIG-I、MDA5和LGP2。哺乳類的研究表明，RIG-I和MDA5分別識別不同病毒的感染信號，以激活機體的干擾素抗病毒免疫反應清除病毒。但是，LGP2發(fā)揮何種功能，至今仍充滿謎團和爭議。目前流行的觀點認為：LGP2能協(xié)助MDA5識別病毒感染，從而促進機體的抗病毒免疫反應，但又抑制RIG-I介導的抗病毒免疫反應。這個觀點有體外數據支持。但是，應對病毒感染時，LGP2為何既要促進又要抑制機體的免疫反應令人費解。此外，接連3個實驗室對小鼠LGP2基因的敲除研究也出現了截然相反的結果。
魚類也有3個保守的RLR受體。魚類研究同樣出現了LGP2或發(fā)揮正調控、或發(fā)揮負調控的矛盾結果。針對這種認知混淆的現狀，中國科學院水生生物研究所張義兵研究團隊在2018年提供體外證據：斑馬魚LGP2在病毒感染的早期能激活細胞的干擾素抗病毒免疫反應，發(fā)揮正調控功能；在病毒感染的晚期，則抑制細胞的抗病毒免疫反應，發(fā)揮負調控功能（J Immunol 2018; 200:688-703）。最近，團隊又提供了體內證據：通過比較野生型和敲除LGP2基因的斑馬魚在感染病毒后的免疫反應，證明斑馬魚在缺失LGP2后死亡率顯著增加。機制是：缺失LGP2嚴重破壞了魚體在應對病毒感染時的免疫穩(wěn)態(tài)。這種嚴重破壞，導致在病毒感染的早期，魚體的干擾素抗病毒免疫反應不能盡快啟動到有效清除病毒感染的適度水平，而在病毒感染的晚期，又不能使魚體的抗病毒免疫反應及時回歸到正常的本底水平；團隊同時揭示了LGP2發(fā)生功能轉換的分子機制（圖1）。研究論文近期在IScience發(fā)表（IScience,2022, 25:104821）。
團隊進一步證實了LGP2的功能在斑馬魚和人中的保守性，提供了在病毒感染的不同時期，斑馬魚和人的LGP2行使相同的雙重調控功能、精確調控抗病毒免疫反應的分子證據。poly(I:C)是人工合成的雙鏈RNA。通過用poly(I:C)模擬病毒感染細胞時產生的病毒核酸信號，采用滴定poly(I:C)轉染細胞時的劑量來模擬病毒感染細胞的不同時期。研究發(fā)現：在模擬病毒感染的早期，LGP2通過促進MDA5快速啟動細胞的干擾素抗病毒免疫反應以清除病毒；在模擬病毒感染的晚期，LGP2則反過來抑制RIG-I以及MDA5觸發(fā)的信號通路，負調控細胞的抗病毒免疫反應，以使機體免疫反應恢復到正常的本底水平，最終維持機體的免疫穩(wěn)態(tài)。研究結果近期于Frontiers in Immunology在線發(fā)表。團隊的研究結果統(tǒng)一了對脊椎動物LGP2的功能認知，揭示了脊椎動物LGP2調控機體免疫穩(wěn)態(tài)的分子機制、以及免疫穩(wěn)態(tài)在機體抗病毒感染中的重要意義。
兩篇在線論文的第一作者為博士研究生龔秀英，通訊作者為張義兵研究員，桂建芳院士在研究中給予具體指導。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略先導科技專項和國家自然科學基金等課題的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104821
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.985792/full