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原始生殖細胞（Primordial germ cell, PGC）是發(fā)育過程中最早建立的一群生殖細胞。作為最早形式的生殖干細胞，PGC是有性生殖動物生殖發(fā)育的基礎，因而受到了廣泛的關注。PGC的形成目前有兩種學說，第一種是以小鼠和人為代表的“后成論”，PGC由其周圍細胞分泌的信號誘導形成；第二種是以模式生物斑馬魚、果蠅及線蟲等為代表的“先成論”，PGC是由卵母細胞生殖質(zhì)(Germ plasm)決定，早期胚胎發(fā)育過程中獲得生殖質(zhì)組分的細胞將特化為PGC。
斑馬魚生殖質(zhì)在早期胚胎卵裂過程中逐漸向分裂溝處聚集，生殖質(zhì)聚集障礙會導致PGC無法特化形成，說明生殖質(zhì)聚集對PGC特化是必需的。但目前對機體如何調(diào)控生殖質(zhì)聚集所知甚少。
中國科學院水生生物研究所胡煒研究員團隊研究發(fā)現(xiàn)sinhcaf基因敲除的斑馬魚胚胎特化形成的PGCs數(shù)目減少，成年后性別偏向雄性，而sinhcaf過表達胚胎特化形成的PGCs數(shù)目增加，成年后性別偏向雌性。敲除家系中異位過表達sinhcaf可恢復突變體中PGCs數(shù)目和性別比例。對sinhcaf調(diào)控斑馬魚PGC形成的分子機制進行研究，發(fā)現(xiàn)Sinhcaf是組蛋白去乙酰化酶復合體的組分之一，敲除sinhcaf后引起斑馬魚FG時期卵泡中組蛋白3乙酰化水平顯著升高，伴隨著驅(qū)動蛋白家族基因kif26ab表達顯著下降，CHIP實驗表明Sinhcaf能靶向結合在驅(qū)動蛋白基因kif26ab的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，且突變體中kif26ab轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的組蛋白3乙酰化水平上調(diào)，體外實驗發(fā)現(xiàn)Sinhcaf可促進kif26ab啟動子驅(qū)動的基因轉(zhuǎn)錄，表明Sinhcaf 對kif26ab基因轉(zhuǎn)錄激活有直接調(diào)控作用。敲降kif26ab基因出現(xiàn)與sinhcaf敲除相似的表型，即聚集到分裂溝處的生殖質(zhì)含量顯著減少；而過表達kif26ab能部分拯救sinhcaf敲除導致的生殖質(zhì)聚集障礙。
以上發(fā)現(xiàn)表明斑馬魚的生殖質(zhì)聚集和PGC特化需要Sinhcaf介導的組蛋白去乙酰化的調(diào)控作用，并進一步證實該調(diào)控作用是通過靶向激活驅(qū)動蛋白因子kif26ab的轉(zhuǎn)錄而實現(xiàn)(圖1)。相關成果于5月9日以Sinhcaf-dependent histone deacetylation is essential for primordial germ cell specification為題在EMBO Reports上發(fā)表。該原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)擴展了目前對組蛋白去乙酰化過程的生物學功能認知，對于深入理解PGC特化形成的分子機制以及組蛋白去乙酰化在生殖干細胞形成及發(fā)育中的生物學功能有重要意義。
圖1 Sinhcaf通過kif26ab調(diào)控斑馬魚生殖質(zhì)聚集和PGC特化的作用模式圖
水生所胡煒研究員為論文通訊作者，陶彬彬博士和胡紅玲博士為論文共同第一作者, 加拿大渥太華大學Vance Trudeau教授，水生所朱作言院士、孫永華研究員、葛峰研究員、羅大極研究員、陳戟博士及博士研究生陳露參加了該研究工作。該研究得到國家自然科學基金創(chuàng)新研究群體、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（A類）、中科院國際伙伴計劃及國家重點研發(fā)計劃等項目的資助。
原文鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202154387